📢【前沿速递】《Cell》重磅：晚期前列腺癌转录组治疗预测图谱发布，揭示化疗敏感性新机制

🧬 研究背景

前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展涉及遗传变异、激素信号异常及肿瘤微环境调控等多个层面。转录组水平的表达异常在肿瘤进展和治疗抵抗中扮演关键角色，然而其在治疗敏感性预测方面的系统价值和机制尚未完全明确。

转录组表达模式不仅能反映肿瘤增殖、分化和信号通路状态，特定基因表达特征还可能显著影响化疗及靶向治疗的疗效。尽管多基因转录组分类器（如Decipher）已逐步应用于前列腺癌的风险分层与预后评估，但由于肿瘤异质性和表达动态变化，准确预测个体患者对特定治疗的反应仍面临重大挑战。

近日，英国伦敦大学学院（UCL）Gerhardt Attard教授团队在国际顶级期刊《Cell》上发表了题为“Tumor transcriptome-wide expression classifiers predict treatment sensitivity in advanced prostate cancers”的研究论文。该研究基于STAMPEDE平台试验中1523例患者的肿瘤样本，整合转录组表达谱与长期生存数据，首次建立了可预测多西他赛（Docetaxel）治疗敏感性的转录组分类器，不仅揭示了转录组特征在治疗决策中的关键作用，也为个体化化疗提供了分子依据。

🔍 01、前列腺癌转录组分类器的构建与验证

研究团队采用临床级微阵列技术，对来自STAMPEDE试验的1523例晚期前列腺癌样本进行全转录组表达分析，并整合Ki-67与PTEN蛋白的免疫组化验证数据。通过系统评估59个与前列腺癌生物学进程相关的多基因表达特征，构建了一个覆盖增殖、激素信号、DNA修复等关键通路的分子分型体系。

面对多个基因特征在功能和表达上的重叠性与复杂性，团队采用预定义的统计流程与多重检验校正策略，对转录组特征进行严格筛选与归类。借助Cox比例风险模型和交互作用检验，成功将Decipher分类器确立为预测多西他赛治疗敏感性的核心指标，为晚期前列腺癌化疗决策提供了可靠的分子基础。

📈 02、Decipher分类器预测多西他赛治疗获益

研究显示，高Decipher评分与肿瘤高增殖状态显著相关，且在转移性患者中提示不良预后。进一步分析表明，在转移性前列腺癌患者中，多西他赛治疗仅在高Decipher组中显著改善总生存期（HR = 0.64，95% CI: 0.48–0.86），而在低Decipher组中未显示显著获益（HR = 0.96，95% CI: 0.71–1.30），组间治疗效果存在显著交互作用（p = 0.039）。

在不同转移负荷亚组中，Decipher分类器均保持一致预测趋势。高Decipher患者5年限制平均生存时间较对照组延长8个月，低Decipher患者则未见显著获益。该预测效应独立于Gleason评分、转移负荷等传统临床因素，显示出显著的附加临床价值。

🧪 03、PTEN失活状态提示化疗敏感性

除Decipher外，研究还发现基于转录组的PTEN失活特征可进一步识别多西他赛敏感人群。PTEN失活型肿瘤虽总体预后较差，但在接受多西他赛治疗后表现出显著生存获益（HR = 0.57，95% CI: 0.42–0.76），而PTEN活性型肿瘤未能从化疗中获益（HR = 1.05，95% CI: 0.77–1.43），交互作用p值达0.002。

该转录组特征与PTEN蛋白丢失显著相关，且更全面反映PTEN通路下游的代谢与转录改变，提示其具有更广泛的生物学和预测意义。在独立验证队列CHAARTED中，PTEN失活患者同样显示对多西他赛更佳的治疗响应，进一步支持其跨队列稳健性。

🏥 04、临床应用与转化前景

研究表明，Decipher和PTEN活性分类器均可在常规诊断活检组织中进行检测，具备较高的临床可行性。团队还提出未来可探索两分类器联合使用，以进一步提升对多西他赛敏感人群的识别精度。

这些发现首次在大型随机试验中证实转录组特征可预测晚期前列腺癌化疗疗效，不仅推动该疾病迈向分子指导的个体化治疗阶段，也为针对PTEN失活等特定分子表型的靶向治疗试验奠定基础。

✅ 总结与展望

本研究通过整合高通量转录组表达谱与临床级多基因分类器，系统揭示了晚期前列腺癌中增殖与AR信号通路相关分子特征的预测价值，成功构建了基于转录组的化疗疗效预测模型。该研究不仅首次在大型随机对照试验中验证了Decipher分类器对多西他赛治疗获益的预测能力，也突显了PTEN通路转录特征在识别化疗敏感人群中的重要作用，是实体瘤转录组研究迈向临床决策支持的重要突破。

本研究为深入理解晚期前列腺癌的分子异质性和治疗响应机制提供了高质量的组学数据与新见见解，为推进前列腺癌的精准分组和个体化化疗策略奠定了科学基础，也为未来整合多组学特征构建临床预测模型指明了新方向。

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